胆汁淤积性肝病被归类为一种慢性肝胆疾病，其主要病因是胆汁酸（BA）的异常积累，这种情况可能导致肝细胞坏死、逐渐加重的肝纤维化，以及最终的肝功能衰竭。因此，研发新的治疗药物及其作用机制对于改善胆汁淤积性肝病的治疗进展至关重要。2023年11月8日，南京农业大学动物医学院的研究团队在《Journal of Pineal Research》发表了一篇题为“Melatonin improves cholestatic liver disease via the gut-liver axis”的研究论文。此论文的第一作者为博士研究生刘鲜姣，通讯作者包括南京农业大学的青年教师刘云欢与陈兴祥教授。该研究得到了南京农业大学动物医学院临床兽医学动物营养与健康实验室的技术和平台支持。

本研究通过小鼠动物实验探讨了褪黑素（MT）对胆汁淤积性肝病的改善作用，发现MT能够通过重塑肠道微生物群和激活肠道的FXR/FGF-15轴，来抑制小鼠的肝脏胆汁酸合成，并促进胆汁酸的排泄。研究结果表明，使用MT治疗可能是预防和治疗胆汁淤积性肝病及其他与胆汁代谢失调相关疾病的有效方法。

研究材料与方法

本研究主要使用的材料包括3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲吡啶（DDC）、C57BL/6J小鼠、肠上皮细胞特异性法尼醇受体（FXR）基因标记小鼠（Fxrfl/fl）、肠上皮细胞特异性FXR基因敲除小鼠（Fxr△IE）和MDR2-/-小鼠。Fxrfl/fl和Fxr△IE小鼠由赛业生物提供。研究中采用了包括16SrRNA基因测序、免疫荧光染色、粪菌移植、RT-qPCR、western-blotting等多种实验技术。

技术路线

本研究的技术路线包括以下几个步骤：

1. MT对DDC喂养小鼠肝损伤的缓解效果分析
2. Abx处理下DDC喂养小鼠的MT效果分析
3. 粪菌移植实验
4. Fxr△IE小鼠中MT的效果分析
5. MDR2-/-小鼠中MT的效果分析

研究结果

MT改善DDC喂养小鼠的肝脏损伤

MT的处理显著降低了DDC喂养小鼠的肝脏血清生化指标（如AST、ALT和ALP）、肝细胞角蛋白19（CK-19）的表达、以及肝脏纤维化标记物（α-SMA、Collagen-I、TGF-β和TIMP-1）的水平。同时，MT还降低了肝脏炎症标记物（TNF-α、IL-6和IL-1β）的表达，这表明MT能够有效减轻DDC喂养小鼠的肝损伤和纤维化。

MT改变DDC喂养小鼠的肠道菌群

研究通过16SrRNA基因测序证实，MT能够改善DDC喂养小鼠肠道微生物群的多样性，显著提高了肠道中厚壁菌门的丰度，并减少了疣微菌门和变形菌门的丰度。MT还提高了粪便中BSH活性，说明MT可能通过调节肠道微生物群改善肝纤维化。

MT抑制DDC喂养小鼠的胆汁酸合成并促进其排泄

分析表明，MT可降低DDC喂养小鼠的血清、肝脏和肠道胆汁酸水平，并增加粪便胆汁酸的排泄。MT通过上调肠道FXR/FGF-15轴的表达有效减少了肝脏的胆汁酸合成，展现出其在胆汁淤积性肝病治疗中的潜力。

肠道微生物群对MT的保护作用至关重要

实验结果表明，抗生素（Abx）预处理的小鼠未能显示MT的保护效果，说明肠道微生物群对于MT缓解DDC诱导的肝损伤和纤维化至关重要。通过粪菌移植，MT的保护作用也得到进一步证实，显示MT对肝损伤的改善是由肠道微生物介导的。

FXR基因的关键角色

FXR基因敲除小鼠的实验表明，FXR在MT对小鼠肝损伤的保护作用中发挥重要作用。MT的保护效果在FXR缺失小鼠中消失，强调了FXR在治疗胆汁淤积性肝病过程中的重要性。

MT在MDR2-/-小鼠中的作用

研究发现，MT显著改善了MDR2-/-小鼠的肝损伤，着重降低了纤维化和炎症标记物的表达，证实了MT在胆汁淤积性肝病治疗中的潜在价值。

结论

综上所述，MT通过重塑肠道微生物群、改变肠道胆汁酸组成和激活FXR/FGF-15轴，抑制肝脏胆汁酸的合成，并促进胆汁酸的排泄，从而有效预防和治疗胆汁淤积性肝病。此外，MT的治疗策略也可被视为潜在的干预措施，用于其他与胆汁代谢失调相关的疾病。为了探索更多关于尊龙凯时的生物医疗应用，未来的研究将可能揭示更深入的机制和疗法。