许多人在生病后都会经历身体疲惫、食欲减退和缺乏干劲的状态，这种情况在癌症患者中尤为明显，医学上称之为恶病质（cachexia）。这种状态通常与疾病相关的急性炎症有关，此类症状帮助个体节省能量以抵抗病原体。然而，慢性炎症则会显著影响患者的身体健康，降低生活质量，并且与抑郁症状密切相关。目前尚不清楚上述神经精神症状与慢性炎症的直接关系，以及慢性炎症如何导致行为变化，其神经生物学机制仍不明确，这对相关疗法的研究和开发构成了障碍。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓的背侧，是一对不受血脑屏障限制的器官，具备通透性毛细血管，能直接接触到血液中的化学信使。白细胞介素-6（IL-6）是炎症性疾病的一种经典生物标志物，其在急性、慢性炎症和癌症状态下的血液含量显著升高。ArP能够表达IL-6受体，检测外周炎症分子，因此在炎症和癌症状态下的神经活动中可能扮演重要角色。

2025年4月11日，美国密苏里州圣路易斯的华盛顿大学医学院与冷泉港实验室的研究团队在《Science》杂志发表了题为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究，探讨了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的动机变化中的作用，并为慢性炎症与抑郁症状的关联提供新见解。为了研究癌症对实验动物动机的影响，研究团队在小鼠胁腹部注射C26腺癌细胞，建立结肠癌的临床前模型，并通过特定测试评估动物的动机水平。

研究发现，结肠癌模型鼠在获取食物和水的动机随着癌症严重程度的增加显著下降。但在糖水偏好、悬尾、强制游泳及旷场测试中，模型鼠与对照组并未表现出显著差异，结果表明，结肠癌模型确实降低了动物的动机水平，但未影响快感、绝望情绪或运动能力。

为了确认结肠癌是否引起神经系统炎症，研究对移植肿瘤细胞时间相同但症状不同的小鼠进行了细胞因子水平检测。分析显示，脑组织中的细胞因子变化与动物的恶病质水平相关，其中IL-6在血浆和脑组织中的变化贡献显著。研究还发现，通过外周注射IL-6可显著升高荷瘤小鼠脑内的IL-6水平，且与血脑屏障（BBB）的通透性增加相关，表明IL-6对模型小鼠的行为有影响。此外，小胶质细胞在恶病质小鼠的多个脑区表达显著增加，反映出脑内慢性炎症的存在。

为了深入理解恶病质与恶病质前期动物脑中的神经活动差异，研究团队利用全脑免疫染色和组织透明化技术，检测实验动物脑内的c-Fos表达。结果显示，臂旁核亚区（PBle）及上游孤束核（NTS）、极后区（ArP）的活动明显增强，而伴随着多巴胺主要来源的腹侧被盖区（VTA）活动减少。同时，伏隔核亚区（mNAc-sh）的激活显著上升，说明这些脑区在疾病进程中发挥了重要作用。

鉴于VTA和NAc多巴胺系统在恶病质状态下的变化，研究团队进一步探讨了动机行为变化的机制。在mNAc-sh中检测到的多巴胺水平与动物获得的饮水奖励数量相关，然而随着肿瘤的发展，末期奖赏诱发的多巴胺水平显著下降，导致动物对奖励感知的异常。

相关实验显示，即使在恶病质晚期，IL-6拮抗剂未能显著改变动物的体重或生存期，但在动机缺失和多巴胺水平方面却有明显改善。这表明IL-6通过影响VTA-NAc多巴胺系统，影响动物在恶病质状态下的动机行为。

进一步研究揭示，恶病质状态下，VTA的多巴胺能神经元受到更强的抑制。实验通过结合光遗传学和药物遗传学的方法，发现克服抑制可明显改善VTA的多巴胺分泌水平。

考虑到IL-6在恶病质中的显著作用，研究团队对ArP中的IL-6受体进行了敲低，发现癌症模型小鼠的动机行为得到明显改善。结合对ArP-PBN环路的研究，结果显示该通路对多巴胺水平及动物行为影响的重要性。

总之，研究表明，癌症诱发的恶病质状态中，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受到IL-6信号的影响，导致VTA多巴胺分泌降低，进而引发动物动机的减退。虽然拮抗IL-6未能有效改善体重或延长生存时间，但成功提高了恶病质动物的动机水平。这一发现不仅揭示了系统性炎症或自身免疫疾病可能导致抑郁症状的机制，也为抑郁症治疗提供了新的靶点，减少了常规多巴胺治疗所带来的副作用。

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