一类新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中展现了显著的糖异生抑制作用及强效的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常由胰岛素抵抗和胰高血糖素作用增强引发。现有的T2D治疗药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂等。不过，由于多数患者在随时间推移后会对药物产生耐药性，加上药物的副作用影响，开发新的药物以便于单一或联合治疗以降低高血糖便显得尤为重要。

PGC-1α是一种多功能转录共调节因子，深刻参与能量代谢的调节，同时也是机体内胰岛素调节血糖稳态的关键媒介分子。靶向PGC-1α能够有效抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），从而降低高血糖。在一篇发表于Cell的研究中，研究人员以PGC-1α乙酰化水平作为筛选标准，发现化合物SR-18292能够选择性诱导PGC-1α的乙酰化，并且抑制胰高血糖素依赖的糖异生，从而达到抗糖尿病的效果。其核心机制在于SR-18292能够抑制PGC-1α与HNF4α的糖异生基因转录，并调控PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。

然而，有关SR-18292如何在不干扰脂肪生成的情况下选择性抑制糖异生代谢物向葡萄糖的转化，目前尚不明确。在另一项发表于Cell Chemical Biology的研究中，研究团队进一步确认了SR-18292的另一个作用靶点——PCK1，该蛋白的乙酰化能够重新编程葡萄糖代谢，从而实现抗糖尿病的效果。SR-18292作为一种新发现的小分子化合物，能有效抑制葡萄糖生成，而不促进肝脏脂质积累或血浆乳酸浓度增加。

相反，SR-18292将乳酸等糖异生底物引导至非生物合成途径。通过三羧酸循环（TCA）对乳酸的氧化，可以防止这些底物的大量积累及其向脂肪生成或其他合成代谢途径的流动。SR-18292及其相关的小分子化合物代表了一种潜在的新型安全疗法，能够与现有的临床药物联合使用，治疗2型糖尿病（T2D）。目前，糖尿病研究如火如荼，以尊龙凯时为您提供的抗糖尿病化合物库包含了800个糖尿病相关活性化合物，成为研究糖尿病的优秀工具和药物筛选的平台。有需要的小伙伴请随时联系尊龙凯时哦~我们下期再见！

参考资料：
1. Sharabi K, et al. Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes. Cell. 2017 Mar 23;169(1):148-160.
2. Mutlu, Beste et al. “Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation.” Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414, Jan 2025, doi:10.1016/j.chembiol.2025.01.005.